如果我们谈到 AI 赋能带来的科学突破，AlphaFold 一定是不可忽略的一项。它解决了困扰生物学界半个多世纪的蛋白质折叠难题，大量压缩了得到蛋白质结构的时间，从原来的一年，到现在的几分钟。它的核心开发者之一 John Jumper 也因这一贡献在 2024 年摘得诺贝尔化学奖。
乍看之下，AlphaFold 似乎是另一个 Scaling Law 的佐证，足够大的模型，足够多的数据，涌现出惊人的突破。而这就关联出 AI 圈近年来反复被提及的理念：“苦涩的教训”（the bitter lesson），即凡是依赖人类领域知识和人工设计的方法，长期来看都会被纯算力和数据击败。
但 Jumper（前 Google Deepmind 科学家，现已加入 Anthropic）本人在最近与 Machine Learning Street Talk 的访谈中亲口否认了这一点，他认为 AlphaFold 的成功并不来自于无脑堆算力。相反，它的成功是对“苦涩的教训”的有力反驳。
AlphaFold 解决了什么
为了更好地理解 AlphaFold 带来的突破，我们需要先回到蛋白质上。蛋白质最初是一条长链，由二十种氨基酸像字母表一样串接而成。这条链一旦合成完毕，就会自我组装；通过扭曲、盘绕和折叠，形成一个紧凑而独特的三维形状，里头有螺旋、有折叠片。而正是这个最终形状决定了它的功能。Jumper 喜欢这样比喻：这就像一个宜家书架，打开包装箱的瞬间，它就开始自动成型。
蛋白质相关研究的难点在于蛋白质结构复杂，需要大量人力物力的投入。过去科学家只能先把蛋白质结晶，再依赖体积庞大的同步加速器，产生超高亮度的 X 射线去做结构分析。
这个摸索过程非常耗时，往往要耗上数年。Jumper 回忆，有些学生直到博士快毕业了，做汇报的进展还只停留在某个蛋白质的“结晶过程”。同时他们心里明白，也许他们毕业了也没能等到“结晶”结束。在这个问题中，无数科学家投入了大量的资源，最终也只积累了大约二十万个结构数据。在 AlphaFold 立项时，这个数字还只有十四万左右。
AlphaFold 的突破体现在三个层面：它的预测误差缩小到了原子半径级别，精度开始足以媲美传统实验方法; 速度从一年缩短到五到十分钟; 规模的进展是最为惊人的，AlphaFold 团队已经预测了两亿个蛋白质的结构，几乎囊括了地球上所有已测序生物体内的每一种蛋白质，并且向全球免费开放。
Jumper 说，AlphaFold 的意义不仅在于它科学层面上的突破，更在于它的示范性，我们究竟该如何利用 AI 解决人类的科学难题。
从结构到生物: Midnolin 蛋白的启示
Jumper 谈到，结构本身只是起点。从“拥有结构”到“真正搞懂生物学”之间，中间还有很长的路。
他举了一个让他印象深刻的例子。几年前有一项研究，探讨细胞如何回收清除废弃的蛋白质。研究者发现，在细胞发育的某个阶段，有数百个基因被关闭了，但不知道具体涉及到哪些蛋白质。通过遗传学分析，他们锁定了一种此前几乎无人研究过的蛋白质：Midnolin。而它的运作方式不符合任何已知的标准路径。
于是他们运行 AlphaFold，把 Midnolin 和受敲除影响的近五百种蛋白质一起输入做联合预测。团队惊讶地发现，约 40% 蛋白质呈现出一个非常独特的模式：目标蛋白质的某个部分，被死死卡在 Midnolin 的两个部分之间，就像被一把铁钳夹住。
研究人员随后回到实验室继续验证：把 AlphaFold 预测中“被夹住的位点”人工移除，降解立刻停了。研究人员总共测了 10 个样本，9 个完美吻合结论。但第 10 个的结果只是部分减弱，于是他们回头复核，发现 AlphaFold 实际识别出了两个结合位点; 当把第二个位点也移除后，降解现象便彻底消失了。就这样，科学家对一种新蛋白质建立起了机制层面的理解。
Jumper 强调，AlphaFold 在研究里最核心的贡献，是精准锁定那些我们尚不了解其重要性的蛋白质。他用了一个老套的比喻，工厂里最重要的机器罢工了，技术员走进来，径直拧了某颗螺丝四分之一圈，机器立刻恢复轰鸣。
但仅仅只是这么一个简单的动作，它的维修费却可能高达一万美元。因为拧螺丝本身只值五毛钱，而知道该拧哪里值剩下的九千九百九十九块五。Jumper 说，这和如今药物制造的困境很像，在庞大复杂的细胞工厂里，人们需要具体弄明白到底是哪一处出了问题。
主持人随即提出了一个机器学习圈普遍的担忧：人体结构非常复杂，干预一处，别的机制立刻补偿。因此，会不会出现生物学版的“打地鼠”的场景？Jumper 的回答是，正因如此，AlphaFold 才必须保持克制：
“我们并不企图解释一切，更不是整个细胞的通用模型。你以前做这种实验可能要花上一年，而我们只是这个实验结果的预测器。”
在他看来，AlphaFold 的价值恰恰在于它的窄。它能非常精准地量化自己复现某个实验结果的能力，然后把这台机器交给研究者，由他们自己去探索用处。研究者会以团队意想不到的方式使用它：跑成千上万次预测，去寻找能相互结合的蛋白质对，去挖掘复杂系统里的未知成分。
反对“苦涩的教训”
接着，主持人问起 AlphaFold 各版本架构是怎么一步步演进的，并且特意提到外界对几何深度学习、对 SE(3) 对称性的津津乐道。很多人把 AlphaFold 2 的成功，归到这些很酷的概念上。
Jumper 先是把 AlphaFold 发展的脉络捋了一遍：AlphaFold 1 用的是在计算机视觉里开发好的现成 CNN，所有针对蛋白质的特殊处理，不过是包在外面的一层补丁。到了 AlphaFold 2，核心理念变了：它要针对蛋白质折叠这个任务，从头搭一个科学架构。
于是就有了那个庞大的主干 EvoFormer。它利用了一个事实：蛋白质演化极其缓慢（人体内的蛋白质结构，往往和酵母菌、甚至大肠杆菌里的极其相似），所以能抓来成百上千条进化相关的序列，这便可以在“几何认知”和“演化认知”之间搭起桥梁。
这一主干占用了 90% 以上的计算量，但也贡献了 90% 以上的准确率。再往后，是被 Jumper 称作“几何化引擎”的结构模块，里头有巧妙的“不变点注意力机制”（IPA），和一个起了决定性作用的损失函数，“框架对齐点误差”（FAPE）。
外界一口咬定，等变性（equivariance）和 SE(3) 不变性就是 AlphaFold 2 能成功的唯一原因。Jumper 并不认可，于是索性做了一大堆消融实验，把各个组件一个个关掉，看结果会如何发展。
他发现 AlphaFold 2 在 GDT 指标上比 AlphaFold 1 高出大约 30 分；而把不变性和等变性拿掉，顶多也就损失 2 到 2.5 分。Jumper 无奈地说，“它确实有贡献，可这只是 30 分里的 2.5 分而已。我本以为这足够平息争论了，结果并没有。”
人们照旧把 AlphaFold 2 捧成等变性的伟大胜利，对真正要紧的 FAPE 只字不提，反倒揪着一个等变 Transformer 不放。在这件事上，Jumper 把自己形容成一个“极度冷酷的实证主义者”。
他认为是全局 SE(3) 对称性其实算不上一种很强的对称性，跟“所有残基都是置换不变的”那种量级根本没法比；它只是一个乱糟糟的现实问题里冒出来的对称性，起不到物理学里那种从对称群一路推出整套定律的决定性作用。
有一回团队在处理成对信息时，把轴向注意力和卷积混着用；后来有人干脆把所有卷积层都删了，一个参数没加，总参数量实打实地降了下来。结果模型反而更准，验证损失也改善了。还有消融实验显示，把原始遗传信息去掉、改用成对相关性，性能也就掉一两分。
而可解释性分析又发现，AlphaFold 大部分的模型容量，都花在了从几何层面去优化结构上；过了最初几层之后，它更像一个“几何引擎”，而不是“进化引擎”。这些洞见后来全被带进了 AlphaFold 3。团队选择大刀阔斧砍掉 EvoFormer 的层数，换成简化版的 Pairformer，性能反倒上去了。
也正是由此，Jumper 表明了他对“苦涩的教训”的反对：AlphaFold 2 在架构和训练上注入的那些定制化创新，换来的是 100 倍的数据效率飞跃；AlQuraishi 实验室曾经只用 1% 的 PDB 数据（大约 1,500 个结构）重训 AlphaFold 2，准确率竟然就超过了 AlphaFold 1。所以他认为，AlphaFold 带来的启迪绝不是学者不该继续做架构研究。
扩散模型
谈到一年前发布的 AlphaFold 3，外界又习惯性地贴上一个标签：扩散模型。Jumper 再次表示要在概念层面提出异议，他不喜欢简单地把 AlphaFold 3 称作一个扩散模型，因为这会重复“因为它是 Transformer 所以才有效”那种过度简化的理解。
AlphaFold 3 的真正突破，是从只盯着单个蛋白质，扩展到整个蛋白质电影宇宙：蛋白质会和胆固醇这样的脂质分子结合，也会和药物（通常是二三十到五十个原子的小分子）结合。AlphaFold 2 不能回答“这种药物如何结合”的问题，它只会说“你最好给我一个蛋白质”；而 AlphaFold 3 把模型扩展到了 PDB 里出现的所有物质，所以能指出药物结合的精确位置。
至于其中的扩散过程，Jumper 强调它和图像领域的扩散截然不同。AlphaFold 3 有一个巨大的、只运行一次的主干网络，这部分根本不是扩散；分子结构很可能就是在这里被决定的。扩散过程扮演的角色，更像当年的结构模块：一台“几何化引擎”，接收一组相当精准的约束，对整体结构已有清晰的宏观概念，再据此求解微观细节。
他举了一个很妙的对比。图像扩散是先生成一堆彩色色块，到后期才决定这些色块代表什么意思；你甚至能中途叫停、重新运行，对同样的色块得出截然不同的解读。但蛋白质不行。对蛋白质而言，宏观的大尺度结构才是最难的部分。
AlphaFold 2 是凝聚式地工作：先搞定最容易预测的局部碎片，再慢慢拼装成整体。而 AlphaFold 3 的扩散网络必须反过来，率先跨过“两个蛋白质如何相互结合、它们主干的相对位置在哪”这道门槛。它靠的是前面庞大的主干加上扩散网络的第一遍前向传播，先求解出整体宏观结构，之后的扩散过程只是在敲定那些尚未解决的细枝末节、在各种可能的细节里采样。
所以，尽管技术上它确实是扩散模型，但其内在逻辑远比想象中更接近 AlphaFold 2。Jumper 真正想表达的是，纠结“它是扩散模型还是 Transformer”远不如理解那些关键的技术细节来得重要。
预测、控制与理解
Jumper 在访谈中区分了三件容易混淆的事：
预测：我要做一件事，未来我的屏幕上、我的仪器上会出现什么数值。
控制：我希望未来测到的那个值是 17，那我应该如何干预。
理解：它和预测很像，区别在于有人类参与循环（human in the loop）。理解意味着我只掌握极少量事实，你就能据此预测，而且能用紧凑的形式，把它传达给另一个人。
Jumper 认为机器赋予了我们预测和控制的能力，但理解这件事，仍然必须由人类自己去推导和构建。我们可以拿这两亿个预测结构当作实验对象去研究、去帮助理解，但机器本身并不能替我们完成“理解”这个动作。
由此，他还引出一个机器学习里极重要的概念：世界上有两种算法，一种是你亲手编写的；另一种是你最终训练出来的。
机器学习的本质，就是代码与数据相遇、凝结成权重的过程。而长久的争论在于，最终的本领里有多少归功于代码，多少归功于沉淀在权重里的数据。AlphaFold 的迷人之处在于，它最终学会的算法是一种我们能够理解、能用寥寥数语讲清楚的算法：连续的几何精炼。
智能与表征
访谈的最后落到了一个更宏大的问题：这一切发展对通用人工智能意味着什么。Jumper 的态度一如既往地克制。
他认为，以显式方式去设定“表征”的重要性，已经远不如五年前人们以为的那样了。AlphaFold 就是证据。代码强制它做的，它固然会做；但它许多惊艳之举，并非出自代码的强制规定。为了把数据预测得足够准，它必须自己去寻找优质的中间表征。
机器学习曾长期沉迷于一种诱惑：既然我知道最终一定需要某个概念，就在网络里专设一个单元去命名它、强制中间层生成解耦表征。但后来人们发现，许多曾被认为“智能”必不可少的要素，仅仅在模型精准预测下一个 token 的过程中，就自然涌现了。
用 Jumper 的话说：它们涌现，不是因为你在预测下一个 token，而是因为你把预测下一个 token 这件事做到了极致。
代价是 Scaling Law 里那条大家最不喜欢的对数线性关系，往往要投入指数级的算力和数据，才能换来能力的线性提升。
Jumper 这样理解当下未解的核心问题：我们的确获得了这些概念和表征，但如何才能用更低的成本获得它们？今天我们能用软件脚手架给模型外挂记忆、不断提醒智能体当下的目标，来修补它的固有缺陷；可我们还不知道，如何把这些外部能力无缝“蒸馏”回神经网络内部，让它本身具备不再依赖外挂的本领。
这大概是 AlphaFold 这个故事最有意思的地方。一个刚刚为人类破解了半个世纪难题并因此封神的系统；它的缔造者却始终拒绝把它供上神坛——等变性没那么神，扩散模型没那么神，“理解”这件事本身也远没有被解决。Jumper 在乎的始终是那些不起眼的笨功夫，以及从预测到控制、再到人类自己去构建理解的那段距离。
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